CHAPEL HILL - Una forma de terapia génica creado y producido en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y aprobado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos ha dado a los niños con una enfermedad rara, hereditaria neurológica.
Este trabajo consistió en colaboración con investigadores de la Facultad de Medicina de Wood Johnson Robert, de la Universidad de Medicina y Odontología de Nueva Jersey, y fue dirigido por el Dr. Paola Leona y un grupo de 16 investigadores y cirujanos.
Los niños tienen la enfermedad de Canavan, que se caracteriza por la degeneración esponjosa de la materia blanca del cerebro. La enfermedad afecta el crecimiento de las fibras nerviosas vaina de mielina graso aislantes.
Síntomas de la enfermedad de Canavan aparecen en la primera infancia y progresan con rapidez. Estos pueden incluir retraso mental, pérdida de habilidades motoras adquiridas previamente, dificultades en la alimentación, el tono muscular anormal (flacidez o rigidez), pobre control de la cabeza y (cabeza anormalmente agrandado) megalocephaly. Parálisis, también se puede producir ceguera o pérdida de la audición.
No hay cura para la enfermedad de Canavan o un curso estándar de tratamiento que el sintomático y de apoyo. El pronóstico es malo; víctimas suelen morir antes de los 10 años.
"Los niños con enfermedad de Canavan tienen una mutación en uno de sus genes, causando una deficiencia de una enzima responsable de la eliminación de los desechos celulares," dijo el Dr. R. Jude Samulski, profesor de farmacología en la Escuela de Medicina de la UNC y director del Centro de Terapia Génica . "En esta enfermedad, producto de desecho se acumula, causando que las células cerebrales que mueren."
Absolutamente nada se puede hacer para prevenir la progresión de la enfermedad, dijo Samulski, por lo que el objetivo era colocar un gen en el cerebro que exprese la enzima faltante.
La terapia recibida por los niños utiliza un virus adeno-asociado alterado genéticamente, o AAV, para suministrar genes en el cuerpo. Samulski, un pionero en la investigación de AAV, dijo que eligió para estudiar y desarrollar AAV alterado por varias razones, incluyendo su potencial para menos efectos tóxicos que la de muchos otros virus estudiados para su uso en terapia génica.
Por otra parte, un gen entregado a través de AAV se mantiene activo en las células durante meses o incluso años.
Esta es la primera vez que la FDA ha aprobado el uso clínico de un producto de vector de AAV para la terapia génica producido por una institución académica de Estados Unidos.
Los niños que recibieron la terapia génica están entre los 4 y 6, y el procedimiento se llevó a cabo recientemente en el Wood Johnson Medical School Robert. Cirujanos perforado una serie de seis agujeros en el cráneo a través del cual el virus y su carga útil gen se infunde directamente en diversos sitios del cerebro.
La recuperación de la cirugía es rápida y no requiere hospitalización prolongada, dijo Samulski. Los niños vuelven a casa en pocos días.
Cuando se perfunde en el cerebro, AAV comienza a "infectar" células neuronales a través de puertas moleculares en la superficie. "El vector de AAV entonces comienza la entrega del gen, y que la información genética se" leer "como parte de los genes normales en la célula", dijo Samulski.
"Estamos esencialmente la sustitución de la función del gen mutado. Ese gen se encuentra todavía en su ubicación original en el cromosoma núcleo. Lo que estamos introduciendo no está en el cromosoma, pero unido al núcleo de la célula. Así que estamos entregando ADN extra-cromosómico que tiene toda la firmas 'stop' 'start' y y otra información de la célula necesita para hacer la proteína adecuada; en este caso, la enzima que falta. "
Mientras que la cura es muy poco probable, los investigadores esperan progresión de la enfermedad puede ser más lento, si no se detuvo. Dos semanas después de la cirugía, los niños reciben una batería de pruebas, incluyendo imágenes de resonancia magnética nuclear, o RMN. El primer estudio de RMN se verá principalmente para los puntos finales de seguridad, incluyendo daño en los tejidos después de la cirugía.
"A los tres meses en adelante la RMN y los estudios de espectroscopia de RMN proporcionarán información sobre los niveles elevados de un sustrato enzimático asociado con producto de desecho celular y patrones de mielinización del cerebro", dijo Samulski. "Disminución del sustrato indica que el virus se está trabajando y el gen se expresa y comenzar a romper el producto de desecho", dijo Samulski.
Más signos subjetivos de progreso a través del tiempo incluyen el aumento de peso. Además, a nivel cognitivo, los padres pueden notar una mayor capacidad para responder a las demandas.
"En este ensayo clínico, para estos niños, que estamos esperando para detener un mayor deterioro. No es probable que podamos regenerar nuevo tejido cerebral ", dijo Samulski. Agregó que cualquier indicio de progreso proporcionaría mayor ímpetu a tratamiento de bebés normales mostrados por las pruebas de detección para el desarrollo probable de la enfermedad.
Los estudios moleculares en laboratorio con modelos animales de samulski están encaminadas a mejorar los sistemas de vectores para la entrega de la terapia génica. Uno de los objetivos es lograr la distribución mundial del virus en el tejido cerebral.
"Estamos optimistas de que nuestra próxima generación de vectores traerá seguridad a los pacientes algo mucho más allá de la mejora marginal", dijo. "No se puede subestimar la importancia de la comprensión de la ciencia básica antes de pasar a la práctica clínica."
La clave para la investigación vector de terapia génica en la UNC es el Laboratorio de Aplicaciones humano, o HAL. Ubicado en el Centro de Investigación Clínica en Hospitales de UNC, esta instalación de 1.400 metros cuadrados, fue diseñado para la producción de diversos reactivos biológicos, incluyendo los vectores virales, que pueden ser necesarios para la fase I (seguridad y eficacia) los ensayos clínicos.
La instalación cumple con los requisitos de la FDA para el tratamiento de libre de gérmenes. Los vectores virales y sus componentes se generan en niveles altos de pureza y la concentración.
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